Talvez este seja um dos assuntos mais problemáticos para ser abordado e que sucinta grande discussão. Provavelmente por existirem tantos argumentos teóricos e razões indiscutíveis, o objetivo central deste artigo será o de apontar as características dos mais variados esquemas de rotação de produtos, procurando ilustrar com dados controversos e/ou já publicados.

O objetivo de realizar a mudança de um produto químico é auxiliar na manutenção da eficácia dos produtos e prevenir o desenvolvimento da temida resistência parasitária. Como este fenômeno já foi comprovado no Brasil e em vários outros países, a preocupação quanto à exaustão dos produtos disponíveis no mercado, causando enorme prejuízo para a economia rural é real.

Para se ter uma idéia do impacto causado pela resistência parasitária, na África do Sul, Austrália e Nova Zelândia, vários produtores tradicionais estão desativando seus criatórios devido à escassez de alternativas para o combate das infecções parasitárias e a baixa produtividade dos rebanhos.

O desafio agora é conhecer profundamente o(s) mecanismo(s) de resistência destas drogas e como era esperado este(s) mecanismo(s) pode(m) ou não estar ligado(s) ao mecanismo de ação destas. A maior dificuldade é descrever com precisão determinado processo sabendo que estes organismos têm a habilidade de alterar seu funcionamento rapidamente, elegendo locais substitutos para superar os níveis tóxicos e sobreviver à pressão de seleção.

Todos os técnicos devem estar atentos para um fato extremamente útil, que é a origem orgânica dos produtos comerciais. Isto significa que o efeito tóxico causado bases químicas não é de todo desconhecido dos parasitas, organismos estes que sobreviveram e sobrevivem satisfatoriamente bem em ambientes de vida livre.

Mecanismo de resistência dos principais grupos químicos (produtos)

Levamisole

Esta classe de antiparasitários age como agonista colinérgico na membrana das células na musculatura dos nematodas. Embora muita pesquisa ainda necessite ser feita, suspeita-se que a resistência do levamisole envolva a perda de sensibilidade contra estes anti-helmínticos na subunidade do receptor colinérgico do parasita. Ocorre então um impedimento para a ação da droga no local de ação da mesma.

Benzimidazole

Os benzimidazóis agem se ligando a tubulina dos helmintos, inibindo a polimerização das células e que leva a morte do parasita. Os nematodas, assim como outros seres (helmintos, fungos e alguns protozoários) têm locais de ligação com alta afinidade pelo benzimidazole hidrofóbico. Estes locais de alta afinidade foram localizados na porção N-terminal das tubulinas. No entanto se sabe que existem outros pontos de mutação importantes que podem causar a resistência.

Lactonas macrocíclicas (avermectinas/milbemicinas)

As lactonas macrocíclicas são responsáveis por causar uma alta despolarização da musculatura, em nematodas, abrindo e permitindo uma grande entrada de íons cloro. Existem vários pesquisadores que estão estudando o envolvimento dos canais de cloro como parte do mecanismo de resistência em várias espécies de parasitas. A função da glicoproteína-P é a de retirar a droga do interior da célula e quando esta proteína está presente em grandes quantidades ela promove a retirada das drogas do interior da célula, conferindo pouca eficácia dos medicamentos. Os canais de cloro devem estar ligados ao mecanismo de ação das macrolactonas enquanto a glicoproteína-P deve regular a concentração destes anti-helmínticos no local de ligação na membrana celular.

Freqüência: um jogo perigoso e sem retorno

O uso intensivo dos compostos é o fator mais importante para o aparecimento da resistência parasitária. Isto é agravado devido à facilidade que o produtor tem em adquirir tais medicamentos. Infelizmente mesmo em países (Estados Unidos, Canadá, Inglaterra, Austrália, entre outros) onde o comércio dos medicamentos é restrito via Médicos Veterinários ou outras poucas Instituições, existe a indicação de tratamento supressivo: alta freqüência e o tratamento de todos os animais do rebanho, e o uso excessivo destes produtos. Eu fiz uma entrevista com técnicos representantes de vários países, incluindo Europa e América do Sul onde foi possível correlacionar as regras oficiais dos países, com dados disponíveis na literatura científica.

Como já foi abordado, o princípio da seleção de parasitas resistentes é que o uso intensivo de produtos antiparasitários oferece aos indivíduos resistentes uma grande vantagem reprodutiva frente aos parasitas susceptíveis. Neste caso as fêmeas sobreviventes irão depositar somente ovos resistentes no pasto. Isto pode persistir por 2 a 6 semanas após um tratamento e só existirá um equilíbrio quando ocorrer uma nova re-infecção com parasitas em refugia e o desenvolvimento de uma nova população de adultos colocando ovos susceptíveis na pastagem.

Então quando o produtor passa a tratar o rebanho todo em intervalos inferiores ao período de reprodução dos parasitas (período pré-patente) este fenômeno se agrava a cada tratamento e os parasitas susceptíveis terão menor chances de produzir ovos, ocorrendo uma gradativa perda da eficácia dos produtos. Caso a freqüência de tratamento seja curta e constante e a população em refugia seja pequena isto poderá ocorrer em um período menor do que três gerações.

Alternância na utilização de medicação antiparasitária

Por motivos econômicos óbvios e para retardar o aparecimento da resistência parasitária se recomenda prescrever o menor número de tratamentos/ano, pois existe uma íntima relação entre o número de tratamentos e seleção parasitária. Nesta relação, quanto menor o número de tratamentos maior será o período de utilização de uma droga. Entretanto o esquema de rotação de produtos adotado também apresenta riscos para a manutenção da eficácia destes.

Indicações antigas e comprovadas empiricamente orientam para a alternância rápida, sendo que dados do início dos anos 80 sugerem a rotação lenta anual. É coerente afirmar que ambas as indicações podem apresentar riscos e benefícios semelhantes. Muitos técnicos trabalham com a opção de usar um produto até a sua exaustão, isto é, a perda total de eficácia, realizando o monitoramento com o exame parasitológico nas fezes. Vejamos algumas indicações:

Rotação rápida

Utilização de mais de um produto por ano, sendo freqüentemente utilizados três ou mais bases diferentes. Esta estratégia pode ser necessária quando existe a presença de uma fauna parasitária ampla e o técnico faz a opção por determinado composto para atuar contra um parasita específico, em épocas específicas. Este esquema é utilizado por mais de 85% dos produtores de ovinos e caprinos no Brasil e pode apresentar benefícios indesejáveis para a produção, caso um dos produtos apresente eficácia reduzida (Figura 1A).

Para agravar ainda mais esta observação, foi comprovado que a rotação rápida de bases químicas facilita o processo da resistência para todos os produtos envolvidos. Neste caso, esta estratégia seleciona a resistência anti-helmíntica múltipla (RAM), envolvendo todos os mecanismos descritos acima na mesma população de parasitas.

Rotação lenta

Utilização de somente um produto, sendo indicada a troca em intervalos anuais regulares. A sugestão é que seja obedecida uma alternância fixa entre produtos e entre anos, para então retornar com o mesmo produto depois de certo período (Tabela 1). Como o aparecimento da resistência é algo de difícil previsão, estipulou-se que o período mínimo para a rotação de drogas seja de um ano no caso de ovinos e caprinos e entre 8 a 10 tratamentos para bovinos, neste último caso, até três anos sem mudança.

O critério para esta recomendação é que dentro de várias gerações a seleção parasitária será inevitável; então, ao trocar de bases, ocorrerá uma alternância estratégica da seleção química, com conseqüente redução da presença de genes resistentes. Esta estratégia deve ser adotada após a realização do teste de eficácia dos produtos. Caso contrário é muito arriscado propor tal alteração, mesmo que com outra seqüência, devido ao risco da baixa eficácia por um período prolongado (ver Figura 1B) afetando o desempenho dos animais.

É importante adicionar que se deve realizar o exame da OPG antes da substituição, determinando a eficácia da nova droga que será utilizada. Embora esta estratégia tenha sido proposta com o argumento de prolongar a vida útil dos produtos, permitindo a reversão para a susceptibilidade enquanto os medicamentos não estivessem sendo usados, dados de campo não comprovaram estas expectativas. Isto ocorre principalmente devido a pequena lista de opções de medicamentos de largo-espectro e ao grande número de tratamentos indicados ao ano.

Na Figura 2 é possível observar a evolução da utilização da alternância lenta, assim como da rápida, e seu efeito na eficácia dos produtos envolvidos. A indicação do efeito sub-dose é quando um produto apresenta eficácia próximo de 70% e embora a ocorrência de mortalidade seja discutível, isto poderá ocorrer quando um produto apresenta eficácia nula ou próximo de 40%.

Tabela 1. Esquema de rodízio de bases químicas com alternância anual.


Figura 1. Esquema representativo da variação da eficácia adotando o esquema de rotação rápida (A) e lenta (B), onde um produto apresenta alta eficácia e o outro uma baixa eficácia.


Figura 2. Percentual de eficácia de dois produtos utilizando esquemas de rotação rápida e lenta.


Rotação três mais um (3 + 1)

Isto significa utilizar um produto por várias vezes (duas, três ou quatro) e um produto somente uma vez ao ano. Esta estratégia apresenta benefícios práticos consideráveis, sugerindo que a alternância de grupos diferentes em seqüência e intervalo não fixos, possibilitando a prevenção do desenvolvimento da resistência. Esta alternância preserva a eficácia de ambas as drogas envolvidas por períodos prolongados.

Figura 3. Representação da variação da eficácia adotando o esquema de rotação de três mais um. Setas indicam quando o produto B (linha tracejada) é utilizado e o efeito no aumento da eficácia do produto A (linha pontilhada).


Rotação de cinco ou dez anos

Utilização de novo produto somente após estes prazos. Esta estratégia foi testada e é pouco utilizada devido à possibilidade de perda da eficácia das drogas em períodos inferiores ao intervalo proposto. Esta indicação pode ser adotada para bovinos em categorias de animais adultos.

Figura 4. Esquema representativo da variação da eficácia adotando o esquema de rotação em intervalos de cinco anos.


Rotação com monitoramento da OPG

Preconiza-se o uso contínuo de determinada droga, com constante monitoramento com exames da OPG, para somente depois de determinada redução de eficácia (abaixo de 80%) proceder com a mudança da base química. Dessa forma, a droga seria utilizada até sua exaustão e a mudança não obedeceria a um intervalo rígido e pré-fixado. Este esquema de alternância vem sendo difundido desde o final dos anos 70 sendo de fácil implementação com a necessidade da realização de exames laboratoriais para assessorar no melhor momento para a troca de bases químicas.

Figura 5. Esquema representativo da variação da eficácia adotando o esquema de rotação com monitoramento através da OPG.


Discussão

Para evitar o aparecimento da resistência parasitária é necessário que seja incorporado na rotina do técnico e de produtores a menor freqüência de uso dos produtos antiparasitários. Isto somente irá ocorrer caso seja adotado um programa de controle que inclua a estratégia de rotação de produtos com segurança, vislumbrando a manutenção da sanidade animal em longo prazo.

Sempre que possível deve-se utilizar grupos específicos de drogas para os organismos presentes, sendo fundamental que os interessados conheçam contra quais organismos se está combatendo e as características dos grupos de drogas. Entretanto os dados de uma entrevista nacional em 14 Estados e no Distrito Federal é que a rotação não é feita levando-se em consideração as diferenças descritas para as três principais famílias de drogas. O que se observa é a mudança de produtos por razões de preço ou da disponibilidade do produto.

O objetivo inicial deste artigo foi atingido, definindo que não existem evidências que comprovem que os métodos de alternância de produtos (rápida ou lenta) apresentem alguma diferença, influenciando o desenvolvimento da resistência. Entretanto, alguns estudos de campo e programas de simulação sugerem que a rotação lenta deve ser a estratégia indicada em intervalos anuais. Novas evidências poderão comprovar os demais resultados aqui apresentados.

Vários fatores podem influenciar todos os esquemas aqui descritos: idade (categoria) dos animais, estado nutricional, espécie de parasita (Haemonchus sp., Trichostrongylus sp., Cooperia sp., entre outros), nível de infecção, histórico de utilização do produto antiparasitário, entre outras estratégias de manejo (jejum pré-tratamento, posição correta da cabeça do animal). Somente a combinação destas medidas associadas ao uso correto dos produtos poderá manter uma população susceptível de parasitas/refugia ampliando a vida útil dos produtos.